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近日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、段佳研究员和杨德华研究员共同在Nature（《自然》）杂志上发表了最新研究成果，在国际上报道了第一个高分辨率GPCR——神经降压素受体（NTSR1）与GRK2的复合物结构，揭示了GRK2识别和调控GPCR的详细分子机制，并通过结构解析，首次发现了一个全新的GPCR偏向性配体结合口袋，为临床开发靶向GPCR的偏向性药物分子开辟了全新的思路和途径。中国科学院院士饶子和称其为“GPCR领域又一个里程碑式成果”。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一类广泛存在于人体细胞膜上的膜受体，是细胞信号转导的重要调节分子，参与调控人体几乎所有的生命活动过程。目前，FDA批准上市的临床药物中，约三分之一的药物作用于GPCRs发挥治疗作用，GPCRs被认为是新药研发领域中最重要，也是最有应用前景的药物靶点之一。

GPCRs在被配体激活后，主要通过下游的G蛋白或arrestin通路行使特定的生理功能。然而，GPCRs在招募arrestin蛋白之前，必须被GPCR激酶（GRKs）识别和调控。目前，在整个GPCR信号转导领域存在的三个最为关键的科学问题，分别是：1）GPCRs如何识别和招募下游G蛋白；2）GPCRs如何识别和招募下游arrestin蛋白；3）GPCRs如何被GRKs识别和调控。

GPCRs信号转导领域最关键的三个科学问题

通过一系列技术手段，研究团队最终成功解析了第一个高分辨率GPCR与GRK2的复合物结构。

结合细胞水平的突变实验，本研究首次阐明了GRK2识别和调控NTSR1的详细分子机制，考虑到GPCRs结构的相似性和保守性，该机制同样可拓展于其他GPCRs。通过结构解析，本研究也首次揭示了SBI-553作用于NTSR1的受体口袋，并发现了SBI-553通过直接占据G蛋白的结合位置从而实现了arrestin偏向性激动的分子基础。

这篇论文的研究成果是GPCR信号转导领域又一个重大突破，对开发治疗癌症、心血管疾病和神经系统疾病等一系列疾病的创新药物具有重大意义。（经济日报记者 佘惠敏）