□ 招仲恒 李文越

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近年来，透明质酸钠类面部填充材料在医学美容领域中应用日益广泛。透明质酸钠类面部填充材料主要用于面部真皮层以下填充，可有效改善面部皮肤的皱纹和凹陷，进而提高面部轮廓的立体感，达到面部年轻化的目的。

目前，已批准的绝大多数透明质酸钠类面部填充产品的适用范围为用于纠正中重度鼻唇沟皱纹。此类产品的临床评价遵循《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》即可。但随着消费者对面容审美的变化以及对面部年轻化的要求越来越高，逐渐出现了可用于纠正额部皱纹、手部皱纹，以及可进行丰唇、隆鼻、面中部注射等用途的透明质酸钠类面部填充产品。如何科学合理地对这些新适用范围的面部注射填充产品展开临床评价是目前企业及监管机构共同面临的难点。

由于采用透明质酸钠类材料进行面部填充的主要目的为面部年轻化及面容改善，不涉及特定的疾病治疗，故当透明质酸钠类面部填充产品用于全新适用范围，缺乏已批准的同类产品作为阳性对照时，其临床试验往往采用延迟注射对照设计且无明显的伦理风险。具体过程一般为试验组受试者先接受试验注射，对照组受试者进行常规随访，并对主要评价终点进行有效性检验。其后，当对照组受试者到达主要评价指标随访时间点时接受试验注射，即可在保证所有受试者均接受可能获益的试验注射的基础上获得客观的评价效果。同时，对照组受试者相当于重复试验，通过前后自身对照及组间对照的方式可进一步增加试验有效证据，为监管机构提供更全面的临床评价资料。

目前，延迟注射对照设计是大部分涉及新适用范围的透明质酸钠类面部填充产品临床试验的主流设计方式。然而，延迟注射对照设计中，所有受试者均只接受了试验产品注射，从试验干预的角度考虑相当于单组设计，因此亦存在单组设计的固有缺陷。如由于缺乏同期注射对照，试验产品的安全性评价往往缺乏参考，对不良事件及其发生率的评价存在一定的局限性。

此外，延迟注射对照设计中，试验组受试者与对照组受试者可能无法同期结束试验，在评价过程中可能存在因试验周期不一导致破盲的情况发生，而透明质酸钠类面部填充产品的临床疗效往往采用主观评分进行评价，故盲法的设计相当重要，否则极易导致评价偏倚。因此，对于采用延迟注射对照设计的透明质酸钠类面部填充产品临床试验，应尽可能考虑将试验组与对照组设计成相同的试验周期及相同的访视频率，以保证盲法的可靠性。

鉴于延迟注射对照设计的固有缺陷，对于存在已批准上市具有相同适用范围同类产品的透明质酸钠类面部填充产品，临床试验采用阳性对照设计较为适宜。采用同类产品进行阳性对照可以很好地评价产品相对于已有产品的疗效及安全风险，且盲法的实施往往也比较可靠，破盲风险低，可极大避免临床试验的评价偏倚。如某款含利多卡因的透明质酸钠凝胶拟申报面颊部位注射的适用范围时，由于目前国家药监局已批准了艾尔建、Q-Med AB等企业的透明质酸钠类面部填充产品用于面颊部深层注射，且这些产品已有公开发表的临床研究数据证明其安全性、有效性，因此应选择这些产品作为阳性对照进行随机对照试验。

此外，考虑到透明质酸钠类面部填充产品注射后会逐渐降解，故主要评价指标的评价时间点设计相当关键，一般考虑以申报产品宣称的疗效维持时间为主。同时，透明质酸钠类面部填充产品的矫正情况及临床安全性很大程度上取决于注射操作者的技术水平，因此临床试验前应对进行注射操作的研究者进行足够的培训，尤其对于申报全新适用范围的透明质酸钠类面部填充产品，在保证受试者安全的前提下，有必要在临床试验中设计一定数量的学习病例，以使注射操作者熟悉产品的注射特点。

在临床评价标准方面，透明质酸钠类面部填充产品临床试验的主要评价指标一般采用主观评价的方式进行量表评分，如对于拟申请面颊部位注射的透明质酸钠凝胶，可以采用MMVS（面中部容量评分）或MFVDS（面中部容量缺损评分）定义的有效率为主要评价指标。对于尚未建立评价标准的注射部位或适用范围，申请人也可根据实际情况自行制定量表进行评价，但自行制定的量表应经过信效度验证，以保证评价结果灵敏、稳定且具有临床意义。对于含有利多卡因等功能性组分的透明质酸钠类面部填充产品的临床评价，还应考虑VAS（视觉模拟评分）等功能性评价指标，并对功能性评价指标进行样本量估算，以保证具有足够的样本量对产品特殊的功能宣称进行验证。在次要评价指标方面，受试者盲态下进行的GAIS（面部整体美容效果改善评分）、Face-Q量表评分等能有效反映申报产品在面容改善方面的临床优势，在大部分临床试验中被广泛采用。另外，部分企业在临床试验设计时还加入了面部3D模型评估系统对增容部位进行容量分析，如Canfield开发的Vectra H2系统、Vectra M3系统等，这些系统虽然能提供较为客观的测量数据，但由于这些系统未经过严格评估及专业监管，其产生的数据一般只作为辅助参考，不建议将这些系统产生的容量分析数据作为主要评价指标。

总的来说，透明质酸钠类面部填充产品的临床试验应着重考虑对照组的选择、主要评价指标的评价时间点及盲法的设置。在安全性方面，则应主要考虑局部不良事件及注射风险，对于含有特殊功能性组分的产品，应重点考察临床上是否观察到相关的功能效应，且应着重关注这些组分是否会造成系统性的安全风险。

（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）